АТОРВАСТАТИН ПФАЙЗЕР

-         зниження ризику виникнення інсульту;

-         зниження  ризику виникнення стенокардії і  необхідності  виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

-         зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

-         зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

-         зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

-         зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності

-         зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти (10-17 років)

Аторвастатин Пфайзер призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень Х-ЛНЩ залишається >190 мг/дл або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається >160 мг/дл та:

•      у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

•      у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Протипоказання.

Аторвастатин Пфайзер протипоказаний пацієнтам при: гіперчутливості до будь-якого компонента препарату, захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого ґенезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів, а також вагітним, жінкам, які годують груддю, або жінкам дітородного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції. Аторвастатин Пфайзер може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка була поінформовані про потенційні небажані наслідки для плода.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії Аторвастатином Пфайзер слід здійснити пробу контролювати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування Аторвастатином Пфайзер пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижуючої дієти. Препарат призначають у дозі 10-80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та від чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижня після початку лікування та/або після титрування дози Аторвастатину Пфайзер необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект - протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається  внаслідок застосування 80 мг

2

Аторвастатину Пфайзер 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше, як

на 15% (18-45%).

Гетерозиготна родинна  гіперхолестеринемія   в   педіатричній   практиці   (10-17-річні

пацієнти). Рекомендовано призначати Аторвастатин Пфайзер у початковій дозі по 10 мг

один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу

(дози,  що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза

визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше

необхідно коригувати дозу препарату.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.

Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок

не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові.

Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування  для лікування літніх  пацієнтів.   Різниці   в  безпеці,   ефективності  чи

досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших

вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза

аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування»-

дія на скелетні м'язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» -Інгібітори

перенесення).

Побічні реакції.

Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого

ступеня тяжкості та тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних

ефектів лікування було припинено лише у 2% пацієнтів.

Найчастішими побічними ефектами (>1%), асоційованими з прийомом аторвастатину у

пацієнтів, які брали участь в контрольованих клінічних дослідженнях, були:

Порушення психіки: безсоння.

Порушення функції нервової системи: головний біль.

Порушення функції ШКТ: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор,

метеоризм.

Порушення функції скелетно-м 'язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення: астенія.

Про наступні додаткові побічні ефекти повідомлялося під час клінічних досліджень

аторвастатину.

Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.

Порушення функції нервової системи: периферична невропатія, парестезія.

Порушення функції ШКТ: панкреатит, блювання.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця.

Порушення скелетно - м'язової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми

Шкіра та сполучна тканина.алопеція, свербіж, висипання.

Порушення функції репродуктивної системи: імпотенція.

Не всі вищеперераховані ефекти були причинно пов'язані з терапією аторвастатином.

Діти (10-17 років)

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих,

що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішим побічними

ефектами, що спостерігались в обох групах, не беручи до уваги причинний зв'язок, були

інфекції.

У постмаркетингових спостереженнях повідомлялось про такі побічні реакції:

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок).

Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи:  гіпестезія,  амнезія,  запаморочення,  дисгевзія.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина: синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний

некроліз,    ексудативна   мультиформна   еритема,    бульозні    висипання,   кропив'янка.

Порушення  функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини:  рабдоміоліз,

артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні Аторвастатину Пфайзер не існує. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримуючу терапію, при потребі. Оскільки Аторвастатин Пфайзер екстенсивно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Аторвастатин Пфайзер протипоказаний у період вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними методами контрацепції. Аторвастатин Пфайзер призначають жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, коли вірогідність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода. Аторвастатин Пфайзер протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи даний препарат екскретується в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають Аторвастатин Пфайзер , повинні припинити годування груддю.

Діти. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією молодше 10 років не проводились.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Аторвастатином Пфайзер може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми - ВРН). Функція печінки контролювалася на пре- і постмаркетингових клінічних дослідженнях застосування Аторвастатину Пфайзер в дозах 10, 20, 40 і 80 мг.

Стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН у двох чи більше випадках) спостерігалось у 0,7 % пацієнтів, які отримували Аторвастатин Пфайзер протягом цих клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при прийомі 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно. Підвищення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Коли дозу Аторвастатину Пфайзер знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли приймання препарату, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування нижчими дозами Аторвастатину Пфайзер без розвитку ускладнень. Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування і періодично контролювати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, мають перебувати під наглядом лікаря до того часу, поки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники АлТ та АсТ більше, як втричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу аторвастатину або

4

припинити лікування. Аторвастатин Пфайзер може спричиняти підвищення активності трансаміназ.

Аторвастатин Пфайзер слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Аторвастатину Пфайзер.

Вплив на скелетні м 'язи. Повідомлялось про виникнення міалгії у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів від ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. У випадках нез'ясованого болю чи слабкості м'язів, особливо, коли це супроводжується нездужанням та лихоманкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря. Лікування аторвастатином необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р450 ЗА4 та/або транспортування препарату. CYP 3A4 - це первинний гепатоізофермент, який сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарі повинні уважно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування аторвастатину повідомлялось про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми). Геморагічний інсульт.

Післяклінічний аналіз клінічного дослідження з участю 4731 пацієнтів без ІХС, але які протягом попередніх 6 місяців мали інсульт або тимчасове порушення мозкового кровообігу та отримували 80 мг аторвастатину на добу, показав, що геморагічні інсульти частіше спостерігалися в групі пацієнтів, які приймали аторвастатин, ніж у групі пацієнтів, які приймали плацебо (55 випадків при прийомі аторвастатину проти 33 випадків при прийомі плацебо). Ризик повторного геморагічного інсульту у пацієнтів, в анамнезі яких уже був геморагічний інсульт, був вищим (7 випадків при прийомі аторвастатину проти 2 випадків при прийомі плацебо). У пацієнтів, які приймали аторвастатин у дозі 80 мг, рідше виникали інсульти будь-якого типу (265 проти 311) та випадки ІХС (123 проти 204).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Невідомо.

5

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик   виникнення   міопатії   під   час   лікування   інгібіторами   ГМГ-КоА   редуктази

підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти

або інгібіторів цитохрому Р450 ЗА4 (наприклад еритроміцину, азольних протигрибкових

препаратів).

Інгібітори цитохрому Р450 ЗА4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому

Р450 ЗА4. Одночасне застосування аторварстатину з інгібіторами цитохрому Р450 ЗА4

може  призводити  до  підвищення  концентрації аторвастатину в  плазмі  крові.  Сила

взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р450 ЗА4.

Інгібітори перенесення

Аторвастатин   та  метаболіти  аторвастатину  є  субстратами  транспортера  ОАТР1В1.

Інгібітори   ОАТР1В1   (наприклад   циклоспорин)   можуть   підвищувати   біодоступність

аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорну (5,2 мг/кг на

добу) призводить до підвищення експозиції до аторвастатину у 7,7 разів.

Еритроміцин/кларитроміцин

При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або

кларитроміцину  (500  мг  двічі  на добу),  які  є  інгібіторами  цитохрому Р450  ЗА4,

підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Внаслідок     одночасного     застосування     аторвастатину     та     інгібіторів     протеази,

загальновідомих інгібіторів цитохрому Р450 ЗА4,   концентрація аторвастатину в плазмі

крові підвищується.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується

підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин

В результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не

виявлено.

Ітраконазол

Одночасне   застосування   аторвастатину   (20   та   40   мг)   та   ітраконазолу   (200   мг)

супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину.

Грейпфрутовий сік

Містить один чи більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати

концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку більше 1,2

л/добу.

Індуктори цитохрому Р450 ЗА4

Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 ЗА4 (наприклад

ефавіренцу, рифампіну) може призводити до зменшення концентрації аторвастатину в

плазмі крові. Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіну (індукція цитохрому Р450

ЗА4 та інгібіція ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці), рекомендовано призначати

аторвастатин   одночасно   з   рифампіном,   бо   прийом   аторвастатину   після   прийому

рифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.

Антациди

Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного

препарату,  що  містить  магній  та алюмінію  гідроксид,  супроводжується зниженням

концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна

дія аторвастатину не змінювалась.

Антипірин

6

Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість

взаємодії з  іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохромними

ізоферментами, вважається малоймовірною.

Колестипол

Концентрація аторвастатину в плазмі крові була нижчою (приблизно на 25%) при

одночасному призначенні аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія

комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з

цих препаратів окремо.

Дигоксин

Багатократний одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався

підвищенням рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові. Водночас, застосування

дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину

приблизно   на   20%.   Пацієнти,   які   приймають   дигоксин,   повинні   перебувати   під

відповідним наглядом.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг один раз на добу) та азитроміцину (500 мг

один раз на добу) не супроводжувалось змінами   концентрації аторвастатину в плазмі

крові.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів, до складу яких

входить    норетіндрон та етинілестрадіол, супроводжувалось підвищенням показників

AUC для цих компонентів відповідно на 30% та 20%. Цей факт підвищення необхідно

враховувати   при   виборі   перорального   контрацептиву   для   жінок,   які   приймають

аторвастатин.

Варфарж

Клінічно значимої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.

Амлодипін

У здорових осіб одночасне застосування 80 мг аторвастатину та  10 мг амлодипіну

супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на

18% і не мало клінічного значення.

Інші лікарські засоби

Клінічні    дослідження    показали,    що    одночасне    застосовування    аторвастатину   і

гіпотензивних  препаратів та його застосування  в ході  естроген-замісної терапії не

супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з

іншими препаратами не проводилось.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин - це селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, ключового ферменту, який бере участь у перетворенні З-гідроксі-3-метилглютарового коензиму А на мевалонову кислоту - попередник стеролів, в тому числі ХС. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії, змішаною гіперліпідемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, ЛНЩ (холестерин ліпопротеїдів низької щільності) та аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛДНЩ (холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності) та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіабельного підвищення ЛВЩ (холестерин ліпопротеїдів високої щільності). Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці, також за рахунок збільшення кількості рецепторів до ЛНЩ на мембранах гепатоцитів, що призводить до посилення поглинання і катаболізму ЛНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛНЩ та кількість частинок ЛНЩ. Аторвастатин спричиняє значне і стійке підвищення активності

7

рецепторів до ЛНЩ у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин та деякі з його метаболітів ефективні при застосуванні у людей. В першу чергу аторвастатин впливає на печінку, бо синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається в печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов'язане з дозою препарату, ніж з системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати залежно від терапевтичного ефекту.

Аторвастатин дозозалежно (10-80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30-46%), ЛНЩ (на 41-61%»), аполіпопротеїну В (на 34-50%) та тригліцеридів (на 14-33%) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, не сімейними формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

У пацієнтів з гіпертригліцеридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень ЛВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ЛПСЩ (холестерин ліпопротеїдів середньої щільності). У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією, тип Па та ПЪ за Фредериксоном, які були відібрані в ході 24 контрольних досліджень, середній показник збільшення рівня ЛВЩ порівняно з початковим під час застосування аторвастатину (10-80 мг) незалежно від дози становив 5,1-8,7%). Крім того, аналіз зібраних даних продемонстрував значне зниження співвідношення загального холестерину до ЛВЩ та ЛНЩ до ЛВЩ, які коливались у діапазоні від -29 до -44% та від -37 до -55% відповідно.

Вплив аторвастатину на розвиток ішемії та загальну смертність вивчався в дослідженні редукції ішемії міокарда та зниження активного холестерину (MIRACL). В ході цього рандомізованого, подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження вивчався вплив аторвастатину на виникнення ІХС та на рівень загальної смертності у 3086 пацієнтів з симптомами гострої коронарної недостатності, нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда. Протягом приблизно 16 тижнів пацієнти отримували стандартний курс лікування, який включав дієту і 80 мг аторвастатину на добу або плацебо. Показники рівня ЛНЩ, загального холестерину, ЛВЩ та ТГ після закінчення курсу лікування становили відповідно 72, 147, 48, 139 мг/дл у тій групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, та 135, 217, 46, 187 мг/дл у тій групі пацієнтів, які отримували плацебо. Приймання аторвастатину значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця та смертності (на 16%). Ризик повторної госпіталізації при стенокардії з документально підтвердженою ішемією міокарда значно знизився (на 26%). На стільки ж знизився ризик ішемічної хвороби серця та смертності внаслідок застосування аторвастатину в діапазоні максимально допустимого рівня ЛНЩ. Окрім цього, внаслідок застосування аторвастатину ризик ішемічної хвороби серця та смертності так само знизився у пацієнтів з інфарктом міокарда іншого типу, ніж Q-інфаркт міокарда, та нестабільною стенокардією, незалежно від статі та віку (<65 років та >65 років). Профілактика серцево-судинних захворювань

У ході досліджень ASCOT-LLA вивчався вплив аторвастатину на вірогідність летальної або нелетальної ІХС у 10305 пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском віком 40-80 років (у середньому 63 роки), у яких в анамнезі не було інфаркту міокарда, а рівень загального холестерину становив <6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Крім цього, у всіх пацієнтів відзначались щонайменше 3 фактори ризику виникнення серцево-судинних захворювань: чоловіча стать, вік >55 років, куріння, діабет, ІХС у близьких родичів, співвідношення загального   холестерину   до   ЛВЩ>6,   захворювання   периферичної   системи   крові,

8

гіпертрофія   лівого   шлуночка,   попередні   випадки   цереброваскулярних   порушень,

специфічні відхилення на ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія.

В ході подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження пацієнти отримували

гіпотензивне  лікування  (цільовий  рівень  артеріального  тиску < 140/90  мм.рт.ст для

пацієнтів, не хворих на діабет, та <130/80 для пацієнтів з діабетом) та 10 мг аторвастатину

на добу (п=5168) або плацебо (п=5137). З огляду на те, що ефективність застосування

аторвастатину в порівнянні з плацебо була очевидною протягом проміжних досліджень,

роботу ASCOT-LLA було зупинено через 3,3 роки замість 5. Показники артеріального

тиску були добре контрольовані незалежно від того, приймав пацієнт аторвастатин чи

плацебо. Ефект зберігався протягом усього курсу лікування.

Аторвастатин значно знижує ймовірність виникнення таких ускладнень:

Застосування аторвастатину майже не вплинуло на загальний рівень смертності та смертності внаслідок серцево-судинних захворювань, хоча позитивна динаміка все ж таки спостерігалась.

Під час досліджень CARDS вивчався вплив аторвастатину на вірогідність виникнення серцево-судинних захворювань (з летальним кінцем або без нього) у 2838 пацієнтів з діабетом другого типу віком 40-75 років, у яких в анамнезі не було серцево-судинних захворювань, рівень ЛНЩ становив <4,14 ммоль/л (160 мг/дл), ТГ<6,78 ммоль/л (600мг/дл). Крім цього, у всіх пацієнтів відзначався щонайменше 1 фактор ризику: гіпертонія, паління, ретинопатія, мікроальбумінурія або макроальбумінурія. В ході цього рандомізованого, подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження пацієнти отримували 10 мг аторвастатину на добу (п=1428) або плацебо (п=1410) та спостерігались у середньому 3,9 років. З огляду на те, що ефективність застосування аторвастатину під кінець першого етапу досліджень досягла встановлених показників ефективності, роботу CARDS було зупинено на 2 роки раніше запланованого терміну. Абсолютні  та  відносні  показники   впливу  аторвастатину  на  зниження  ризику

ГІМ = гострий інфаркт міокарда, АКШ = аорто-коронарне шунтування, ІХС = ішемічна хвороба серця, ЇМ: інфаркт міокарда, КТКА = крізьшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика.

Стать, вік пацієнтів та базовий рівень ЛНЩ не впливають на ефективність лікування.

9

Спостерігалось відносне зниження смертності на 27% (82 смертельні випадки у групі плацебо   та   61   випадок   аторвастатину)   з   гранично   допустимими   статистичними показниками (р=0,0592). В обох групах загальна кількість побічних ефектів чи тяжких побічних ефектів була однаковою. Атеросклероз

У ході REVERSAL дослідження порівнювалась ефективність застосування 80 мг аторвастатину та 40 мг правастатину для лікування кардіосклерозу за допомогою методу інтраваскулярного ультразвукового дослідження (ІУЗД) під час ангіографії у пацієнтів з ІХС. Під час подвійного сліпого, контрольованого плацебо клінічного дослідження ГУЗД проводилось 502 пацієнтам на початку та через 18 місяців. У групі, яка отримувала аторвастатин (п=253), середній показник змін загального об'єму атеросклеротичних бляшок (критерій первинного дослідження) у порівнянні з початком дослідження становив -0,4% (р=0,98), та відповідно в групі, яка отримувала правастатин (п=249) +2,7% (р=0,001). У порівнянні з правастатином ефективність аторвастатину вища (р=0,02). У групі, яка отримувала аторвастатин, рівень ЛНЩ знизився в середньому до 2,04 ммоль/л + 0,8 (78,9 мг/дл + 30) у порівнянні з початковими показниками 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 28). У групі, яка отримувала правастатин, рівень ЛНЩ знизився в середньому до 2,85 ммоль/л + 0,7 (110 мг/дл + 26) у порівнянні з початковими показниками 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 26). Застосування аторвастатину значно знизило рівень загального холестерину на 34,1% (правастатин: -18,4%, р<0,0001), середній рівень ТГ на 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009), середній рівень аполіпопротеїну В на 39,1% (правастатин: -22,0%, р<0,0001). Аторвастатин спричиняв підвищення середнього рівня ЛВЩ на 2,9% (правастатин: 5,6%, p=NS). У групі, яка отримувала аторвастатин, рівень CRP знизився в середньому на 36,4%, у групі, яка отримувала прав астатин, - 5,2% (р<0,0001). В обох групах пацієнтів показники безпеки та толерантності були однаковими. Рецидив інсульту

У ході досліджень SPARCL вивчався вплив аторвастатину (80 мг на добу) та плацебо на ймовірність виникнення інсульту у 4731 пацієнта, у яких протягом попередніх 6 місяців був інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), але в анамнезі не було ІХС. 60% пацієнтів становили чоловіки віком 21-92 роки (у середньому 63 роки), середній початковий рівень ЛНЩ становив 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При лікуванні аторвастатином середній рівень ЛНЩ становив 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), при застосуванні плацебо -129мг/дл (3,3 ммоль/л). Пацієнти перебували під наглядом, в середньому, 4,9 років. Прийом 80 мг аторвастатину на добу знижує ризик первинних летальних та нелетальних інсультів на 15% (HR 0,85, СІ 95%, 0,72-1,00, р=0,05 та HR 0,84, СІ 95%, 0,71-0,99, р=0,03 після поправки вихідних факторів) у порівнянні з плацебо. Прийом 80 мг аторвастатину на добу значно знижує ризик виникнення тяжких коронарних подій (HR 0,675, СІ 95%, 0,51-0,89, р=0,006), випадків ІХС (HR 0,60, СІ 95%, 0,48-0,74, р<0,001) та процедур реваскуляризації (HR 0,57, СІ 95%, 0,44-0,74, р<0,001).

Під час наступних аналізів було доведено, що прийом 80 мг аторвастатину на добу знижує частоту ішемічних інсультів (9218/2365, 9,2% проти 274/2366, 11,6%, р=0,01) та збільшує частоту геморагічних інсультів (55/2365, 2,3% проти 33/2366, 1,4%, р=0,02) у порівнянні з прийомом плацебо. Частота фатальних геморагічних інсультів в обох групах була однакова (17 при застосуванні аторвастатину проти 18 при застосуванні плацебо). Зниження ризику серцево-судинних захворювань при застосуванні 80 мг аторвастатину спостерігалось у всіх групах пацієнтів, крім пацієнтів, які до початку лікування перенесли геморагічний інсульт та рецидиви геморагічного інсульту (7 випадків з аторвастатином проти 2 випадків з плацебо).

У пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину на добу, інсульти розвивалися рідше (265 випадків з аторвастатином проти 311 випадків з плацебо), випадків ІХС також було менше

ю

(123 випадків з аторвастатином проти 204 випадків з плацебо). В обох групах загальна

кількість побічних ефектів чи тяжких побічних ефектів була однаковою.

Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень

У ході досліджень TNT вивчався вплив аторвастатину у дозі 80 мг/добу та аторвастатину у

дозі 10 мг/добу на зменшення ризику серцево-судинних захворювань у 10001 пацієнта (з

них 94%) білі, 81% чоловіки, 38% >65 років) з клінічними ознаками ІХС. Після 8 тижнів

підготовчого етапу лікування аторвастатином (10 мг на добу) рівень ЛНЩ у них досяг

заданого рівня <130 мг/дл. Пацієнтам без попереднього відбору призначали 10 або 80 мг

аторвастатину на добу і в подальшому відслідковували результати лікування протягом, в

середньому,  4,9  років.  Через   12 тижнів середні показники рівня ЛНЩ, загального

холестерину, ТГ, ЛВЩ та ЛВЩ   відповідно становили 73, 145, 128, 98 та 47 мг/дл при

застосуванні 80 мг аторвастатину та 99, 177, 152, 129 та 48 мг/дл при прийомі 10 мг

аторвастатину.

Застосування 80 мг аторвастатину на добу призвело до значного зниження кількості

випадків гострих серцево-судинних захворювань (MCVE) (434 випадки при добовій дозі

80 мг та 548 випадків при добовій дозі 10 мг). Відносний ризик захворювання знизився на

22%.

Застосування аторвастатину у дозі 80 мг значно знижує ризик таких випадків:

а аторвастатин 80 мг: аторвастатин 10 мг;

b компонент іншої другорядної причини смерті;

*   головні причини смерті від серцево-судинних захворювань = смерть внаслідок ІХС, нелетального ЇМ,

реанімація після зупинки серця, летальний та нелетальний інсульт;

** другорядні причини смерті, які не ввійшли до головних:

HR =  коефіцієнт  ризику,  СІ  = довірчий   інтервал,  ЇМ  =  інфаркт  міокарда,  ЗСН=  застійна серцева

недостатність, АКШ = аорто-коронарне шунтування.

Довірчі інтервали для додаткових критеріїв ефективності не перевірялись.

Кількість смертельних випадків в обох групах була майже однаковою: 282 (5,6%) у групі,

де хворим призначали 10 мг аторвастатину на добу, та 284 випадки (5,7%) у групі, де

хворим  призначали   80  мг  аторвастатину на добу.  Кількість  смертельних  випадків

внаслідок серцево-судинних захворювань, включаючи ІХС та інсульт, в групі, де пацієнти

отримувала 80 мг аторвастатину на добу,  була меншою,  ніж у групі, де пацієнти

отримували 10 мг. Кількість смертельних випадків внаслідок інших причин була вищою у

тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, ніж у тій групі, де пацієнти

отримували 10 мг.

11

У ході досліджень IDIAL порівнювався вплив застосування 80 мг добової дози аторвастатину та 20-40 мг добової дози симвастатину у 8 888 учасників, віком до 80 років з ІХС в анамнезі. Пацієнтами в основному були чоловіки (81%), білі (99%), середній вік 61,7 років, середній рівень ЛНЩ - 121,5 мг/дл. 76% з них отримували один з препаратів, що належить до групи статинів. У проспективному, рандомізованому, відкритому, сліпому дослідженні PROBE, яке не передбачало підготовчого етапу, результати лікування відслідковувались в середньому протягом 4,8 років. Через 12 тижнів середні показники рівня ЛНЩ, загального холестерину, ТГ, ЛВЩ та ЛВЩ відповідно становили 78, 145, 115, 98 та 45 мг/дл при застосуванні 80 мг аторвастатину та 105 179, 142, 47 та 132 мг/дл при дозі 20-40 мг симвастатину. Різниця у кількості летальних випадків в обох групах майже не спостерігалась. Співвідношення: 411 (9,3%) у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, та 463 (10,4%) у тій групі, де пацієнти отримували 20-40 мг симвастатину на добу, HR 0,89, СІ 95% (0,78, 1,01), р=0,07. Різниці у кількості летальних випадків, які сталися внаслідок різноманітних причин, в обох групах майже не спостерігалось. Співвідношення: 366 (8,2%) у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, та 374 (8,4%) у тій групі, де пацієнти отримували 20-40 мг симвастатину на добу. Співвідношення кількості пацієнтів, які померли внаслідок серцево-судинних захворювань, та пацієнтів, які померли з інших причин, було майже однаковим у тій групі, де пацієнти отримували 80 мг аторвастатину на добу, та у тій групі, де пацієнти отримували 20-40 мг симвастатину на добу. Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей

Під час подвійного сліпого, плацебоконтрольованого клінічного дослідження з відкритою фазою, 187 хлопчиків та дівчаток, у яких вже почалася менструація, віком 10-17 років (середній вік - 14,1 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією методом сліпого відбору отримували аторвастатин (п=140) або плацебо (п=47) протягом 26 тижнів. Після цього протягом ще 26 тижнів всі вони отримували аторвастатин. Для участі в дослідженні відбирали пацієнтів, у яких: 1) початковий рівень ЛНЩ >190 мг/дл або 2) початковий рівень ЛНЩ >160 мг/дл та наявність сімейної гіперхолестеринемії в анамнезі або документально підтверджене серцево-судинне захворювання у ранньому віці когось з близьких родичів пацієнта. В групі, де отримували аторвастатин, середній початковий рівень ЛНЩ становив 218,6 мг/дл (діапазон: 138,5-385,0 мг/дл). В групі, яка отримувала плацебо, він становив 230,0 мг/дл (діапазон: 160,0-324,5 мг/дл). Доза аторвастатину (один раз на добу) становила 10 мг протягом перших 4 тижнів. У подальшому, якщо рівень ЛНЩ становив >130 мг/дл, дозу збільшували до 20 мг. Кількість пацієнтів, яким було потрібно збільшити дозу аторвастатину до 20 мг після 4 тижнів лікування під час подвійного сліпого етапу дослідження, становила 80 осіб (57,1 %). Застосування аторвастатину значно знизило рівень загального холестерину, ЛНЩ, ТГ та аполіпопротеїну. У плазмі крові протягом 26 тижнів подвійного сліпого етапу дослідження (див. таблицю нижче).

Гіполіпідемічний вплив аторвастатину у підлітків з гетерозиготною сімейною

гіперхолестеринемією або тяжкою формою гіперхолестеринемії

(середній відсоток змін у кінці досліджень порівняно з початковими показниками в даній

популяції пацієнтів)

Середній досягнутий рівень ЛНЩ становив 130,7 мг/дл (діапазон: 70,0-242,0 мг/дл) в групі, яка отримувала аторвастатин, та 228,5 мг/дл (діапазон: 152,0-385,0 мг/дл) в групі, яка отримувала плацебо протягом 26 тижнів подвійного сліпого етапу дослідження.

12

Під час цих обмежених контрольованих досліджень впливу лікарського засобу на розвиток та статевозрілість хлопчиків та на тривалість менструального циклу у дівчаток не встановлено. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів препубертатного віку та пацієнтів молодше 10 років не проводились. Контрольні дослідження безпеки та ефективності застосування дози 20 мг у дітей не проводились. Довготривалість ефекту при застосуванні аторвастатину у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не визначалась. Фармакокінетика. Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину в плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14%, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА редуктази - приблизно 30%. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30%). Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату. Розподіл

Середній об'єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить  >98%. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрацї препарату в еритроцити. Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти (3-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату по відношенню до ГМГ-КоА редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 ЗА4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитохрому Р450 ЗА4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 ЗА4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 ЗА4, концентрація останнього в плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 ЗА4. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації. Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин Інгібуюча активність по відношенню до ГМГ-КоА редуктази зберігається протягом 20-30 годин внаслідок присутності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2% аторвастатину визначається у сечі. Популяції хворих

13

Люди похилого віку

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових літніх людей (віком >65 років)

вища, ніж у молодших (приблизно на 40% від максимальної концентрації та на 30% від

рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у

літніх людей для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брало участь 1087

пацієнтів віком молодше 65 років, 815 пацієнтів віком старше 65 років та 185 пацієнтів

віком старше 75 років. Ефективність та безпека у людей похилого віку не відрізнялась від

таких у загальній популяції.

Діти

Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.

Стать

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків

(максимальна концентрація вище приблизно на 20%, a AUC нижче на 10%). Проте, ці

розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків

та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність

Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові

та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином,  немає необхідності коригувати дозу

препарату.

Гемодіаліз

Дослідження аторвастатину не проводились у пацієнтів із захворюваннями нирок у

термінальній стадії. Зважаючи на те, що препарат активно зв'язується з білками плазми

крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину в плазмі крові

значно збільшена (максимальна концентрація - приблизно в 16 разів, значення AUC - в 11

разів).

Доклінічні дослідження безпеки застосування препарату

Канцерогенез, мутагенез, порушення репродуктивної функції

Аторвастатин не проявляв канцерогенності у щурів. Максимальна доза, яку вводили

щурам,  перевищувала  найвищу дозу  для  людей  (80  мг  на добу)  у  63  рази  при

перерахуванні на 1 кг маси тіла, показники AUC (0-24) вищі у 8-16 разів. Під час

дворічного дослідження на мишах збільшилась кількість випадків гепатоцелюлярної

аденоми у самців та гепатоцелюлярної карциноми у самок при максимальній дозі, що в

250 разів перевищувала найвищу дозу для людей у перерахуванні на 1 кг маси тіла,

показники AUC (0-24) вищі у 6-11 разів. Всі інші лікарські препарати, що належать до

цього класу, спричиняли появу пухлин як у мишей, так і у щурів, якщо доза перевищувала

максимальну рекомендовану клінічну дозу в 12-125 разів у перерахуванні на 1 кг маси

тіла.

Аторвастатин не виявив мутагенного чи кластогенного впливу в 4-х тестах in vitro з

активацією метаболітів або без неї, а також під час одного кількісного аналізу in vitro.

Результат був негативним у тесті Еймса з Salmonella typhimurium та Escherichia coli, також

він був негативним під час біологічного дослідження прямої мутації HGPRT на легеневих

клітинах хом'яків. Аторвастатин не спричинив помітних змін у хромосомній аберації під

час біологічного дослідження прямої мутації HGPRT in vitro на легеневих клітинах

хом'яків, результат у мікроядерному тесті на мишах in vivo був негативним.

Негативний вплив на фертильність та репродуктивну функцію щурів не спостерігався,

якщо доза аторвастатину становила 175 мг/кг на добу у самців та 225 мг/кг на добу для

самок. Ці дози у  100-140 разів перевищують максимально допустимі для людей у

перерахуванні на 1 кг маси тіла. Аторвастатин не вплинув на сперму та показники сперми,

14

а також на гістопатологію репродуктивних органів собак, які отримували дози 10, 40 та 120 мг/кг протягом 2-х років.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  білі, круглі   вкриті плівковою оболонкою таблетки, з гравіюванням "10", "20", "40" або "80" з одного боку та "ATV", " ATV ", " ATV ", " ATV " - з іншого, для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг - відповідно.

Термін придатності. З роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі 15-25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження.

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldalle 1, 79090 Freiburg , Germany.

Пфайзер Айленд Фармасьютікалз, Ірландія.

Місцезнаходження.

Loughbeg Ringaskiddy, Country Cork, Ireland.

Пфайзер Фармасютікалз ЛЛС, США.

Місцезнаходження.